医药生物：从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代

创造财富 担当责任股票代码：601881.SH 06881.HK中国银河证券股份有限公司CHINA GALAXY SECURITIES CO., LTD.从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代分 析 师 ：程培 S01305200800012023.12.27创 造 财 富 / 担 当 责 任2从ADC到XDC，靶向化疗迈入新时代• 五要素研究框架，解构ADC核心技术。ADC将普通单抗和传统化疗的优势特点“合二为一”，具备增效减毒定向杀伤肿瘤的能力，其技术壁垒可被拆解为五大核心要素，以五要素的视角对当前ADC领域的技术平台和产品管线进行解构分析，寻找拥有高表达的靶抗原、特异性平衡的抗体、代谢稳定的连接体、高抗肿瘤活性的载荷、DAR值均一的偶联技术等特征的ADC，发掘继DS-8201之后的重磅产品。• 市场规模快速增长，万物偶联、联合用药成为未来风向。2023年全球ADC药物销售总额有望突破百亿美元大关，2030年全球和中国的ADC市场规模预计分别实现647亿美元和689亿人民币，ADC产品的快速上市放量带来市场规模持续高速增长，长期投资前景可观。ADC未来的发展方向主要聚焦于“XDC”泛偶联和“IO+ADC”联合用药 ，其中诺华的两款RDC已上市销售，Padcev联合K药治疗尿路上皮癌适应症前线获批。• 全球积极开发布局，国内紧随行业热潮。ADC领域的研发热潮主要由Seagen、第一三共等Biotech实现技术突破后掀起，吉利德、罗氏等Big Pharma亦通过收购合作等方式积极布局。国内药企采取快速跟进战略紧随其后，迈威生物的Nectin-4 ADC、科伦博泰的TROP-2 ADC等在海外上市产品的基础上优化改造，均达到非劣甚至更优异的临床疗效。• 投资建议：ADC是创新药领域优质赛道，其技术壁垒高且平台扩展性强，管线进度领先、临床疗效显著的标的值得持续投资跟踪，建议关注迈威生物、科伦博泰、恒瑞医药、百利天恒、荣昌生物、乐普生物等。• 风险提示：临床终点不及预期、药物安全性等问题导致撤市，新药研发及审批进度不及预期，产品商业化及市场定价不及预期，医保谈判政策变动等。目录创 造 财 富 / 担 当 责 任1. 靶向化疗增效减毒，ADC赛道繁荣发展1.1 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒2. 产品管线迈入高峰，ADC药物未来可期2.1 ADC市场规模巨大，授权交易热点频现1.2 研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大2.2 数款产品陆续获批，聚焦肿瘤治疗领域2.3 整合创新驱动升级，未来发展前景广阔3. 全球药企积极开发布局，国内公司紧随行业热潮3.1 海外Biotech率先突围3.2 海外Big Pharma积极布局3.3 国内公司快速跟进4. 投资建议与风险提示创 造 财 富 / 担 当 责 任靶向化疗增效减毒，ADC赛道繁荣发展 五要素核心技术，构建ADC研发壁垒 研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大创 造 财 富 / 担 当 责 任5五要素核心技术，构建ADC研发壁垒• 抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）是指将单克隆抗体（Antibody）与有效载荷（Payload）通过链接体（Linker）共价偶联而形成的靶向化疗药。ADC同时结合了单抗的靶向性和细胞毒素的肿瘤杀伤能力，具备较大治疗优势。• ADC进入血液循环，其抗体部分识别并结合肿瘤细胞表面特异性抗原，被肿瘤细胞内吞形成早期内体，随后成熟为晚期内体，最终与溶酶体融合，经过化学作用或酶裂解后释放有效载荷，靶向DNA或微管导致肿瘤细胞凋亡或死亡。图1–ADC药物结构资料来源：Nature, 中国银河证券研究院图2–ADC作用机制资料来源：Nature, 中国银河证券研究院创 造 财 富 / 担 当 责 任6五要素核心技术，构建ADC研发壁垒• ADC药物的发展历史可大致分为三个阶段：第一阶段（1906-1982）——1906年首次提出靶向治疗概念，随后逐步形成技术雏形；第二阶段（1983-2011）——2000年首款ADC药物Mylotarg®获批上市，实现从临床至商业化过渡；第三阶段（2012-至今）——2019年三款ADC药物Polivy®，Padcev®，Enhertu®相继获批上市，标志着ADC药物正式迈入上市爆发期。• 多年研究转化积淀，ADC药物迈入上市爆发期图3–ADC药物发展历史资料来源：Nature Review Drug Discovery, 中国银河证券研究院1906-1982年 形成概念雏形1983-2011年 临床至商业化2012-至今 产品上市爆发• 1906年德国化学家首次提出靶向治疗概念• 1958年将甲氨蝶呤（MTX）偶联至鼠源抗体治疗白血病• 1967年首次提出ADC药物概念• 1972年开展非共价偶联ADC药物的动物实验• 1975年开展共价偶联ADC药物的动物实验• 1983年ADC药物首次进入临床试验• 1988年首款人源单克隆抗体被报道• 1993年ADC药物BR96-DOX成功治愈人源肿瘤异种移植小鼠• 2000年首款ADC药物Mylotarg®获批• 2010年Mylotarg®被FDA勒令退市• 2011年Adcetris®获批上市• 2013年Kadcyla®获批上市• 2017年Besponsa®获批上市, Mylotarg®重新上市• 2018年Lumoxiti®获批上市• 2019年Polivy®,Padcev®,Enhertu®获批上市• 2020年Trodelvy®,Blenrep®获批上市• 2021年Zynlonta®,Tivdak®,爱地希®获批上市• 2022年Elahere®获批上市创 造 财 富 / 担 当 责 任7五要素核心技术，构建ADC研发壁垒• 当ADC释放的有效载荷能渗透跨膜时，可诱导产生旁观者效应，对靶细胞周围的其他肿瘤细胞进行杀伤；同时旁观者效应可一定程度上改变肿瘤的微环境，进一步增强ADC药物的功效。• ADC的抗肿瘤活性还包括介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）。其中ADC抗体的Fc片段可与NK细胞或巨噬细胞表面的FcR受体结合，介导直接杀伤作用；或与补体C1q形成攻膜复合物裂解靶细胞。• ADC抗体还可特异性结合肿瘤细胞表面抗原，抑制下游信号传导通路发挥抗肿瘤作用。• 靶向药特异性结合化疗药强效性，具备1+1>2优势图4–ADC诱导旁观者效应资料来源：Nature, 中国银河证券研究院图5–ADC介导ADCC、ADCP和CDC效应图6–ADC抑制下游信号传导通路资料来源：Nature, 中国银河证券研究院资料来源：Nature, 中国银河证券研究院创 造 财 富 / 担 当 责 任8五要素核心技术，构建ADC研发壁垒• 靶抗原为ADC与肿瘤细胞特异性识别并结合的部位，选择合适的靶抗原主要考虑以下因素：a) 靶抗原主要在肿瘤细胞表达，而在正常细胞表达量很低，以减少脱靶毒性；b) 靶抗原在细胞外而非细胞内表达，以便被游离的ADC识别；c) 靶抗原为非分泌型，以避免ADC在肿瘤靶点外发生不良结合，导致药物靶向性和安全性降低。d) 靶抗