创新药盘点系列报告（18）：乙肝功能性治愈前景广阔，创新组合疗法曙光初现

请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容证券研究报告 | 2024年06月16日创新药盘点系列报告（18）乙肝功能性治愈前景广阔，创新组合疗法曙光初现行业研究 · 行业专题 医药生物投资评级：优于大市（维持评级）证券分析师：陈益凌021-60933167chenyiling@guosen.com.cnS0980519010002证券分析师：马千里010-88005445maqianli@guosen.com.cnS0980521070001证券分析师：张佳博021-60375487zhangjiabo@guosen.com.cnS0980523050001请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容摘要◼ 国内慢乙肝疾病负担沉重，存量患者数量巨大。我国是全球乙型肝炎负担最大的国家，根据Polaris Observatory Collaborators数据，2022年我国一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）流行率为5.6%，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者达到7974万人，其中慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者~3000万人。未经治疗CHB患者发展为肝硬化/肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）概率较高，据统计2022年中国仅有~500万人（占符合治疗条件人数的15%）接受了抗病毒治疗。现阶段CHB的治疗目标是最大限度的长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。◼ 短期：NAs经治“优势人群”可通过PEG IFNα治疗获益。NAs单药可强效抑制HBV复制，但无法直接抑制cccDNA的转录活性，因此无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达，NAs治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，患者需要长期/终身用药。对于NAs经治≥1年，HBeAg阴性且HBsAg≤1500 IU/mL的CHB患者（优势人群），PEG IFNα单药或联用NAs治疗48周可实现较高比例的功能性治愈。国内PEG IFNα市场竞争格局良好，短期内派格宾为国内市场唯一长效干扰素产品，凯因科技派益生乙肝适应症处于Ph3临床阶段，NDA申请提交准备中。假设国内慢乙肝抗病毒药物用药人群中PEG IFNα产品远期累计渗透率达到25%，则峰值销售有望达到~60亿元。◼ 长期：以小核酸药物为基石，多药物联用冲击功能性治愈。对于HBsAg高基线人群，PEG IFNα单药或联用NAs难以实现治愈，小核酸序贯/联用PEG IFNα是目前效果最好的组合疗法，48周治疗可实现15%~20%临床治愈；并且，小核酸、PEG IFNα、HBsAg抗体、治疗性疫苗等组合疗法48周治疗临床研究正在进行中，预计2024H2~2025H1数据陆续读出，多药物联用策略有望冲击慢乙肝功能性治愈。◼ 投资建议：慢乙肝功能性治愈市场空间广阔，随着乙肝临床治愈门诊建设及相关循证医学证据积累，行业有望加速发展，PEG IFNα是乙肝功能性治愈药物组合的重要组成，建议关注特宝生物（核心品种派格宾是目前国内市场唯一长效干扰素产品）、凯因科技（长效干扰素乙肝适应症处于Ph3临床，NDA申请提交准备中；布局HBsAg抗体、siRNA等管线）等。◼ 风险提示：市场竞争加剧的风险、产品临床失败或有效性低于预期的风险、产品商业化不达预期的风险、技术升级迭代风险。2请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容国内慢乙肝疾病负担沉重，存量患者数量巨大01短期：NAs经治“优势人群”可通过PEG IFNα治疗获益02长期：以小核酸药物为基石，多药物联用冲击功能性治愈03目录投资建议及风险提示04请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容流行病学：中国是全球乙型肝炎负担最大的国家◼ 根据WHO数据，2019年全球约有3.16亿慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）感染者，82万人死于乙型肝炎病毒（hepatitis Bvirus，HBV）感染所致肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）或肝衰竭等相关疾病。我国是全球乙型肝炎负担最大的国家，根据Polaris Observatory Collaborators数据，2022年我国一般人群HBsAg流行率为5.6%，HBV感染者达到7974万人，其中CHB患者~3000万人；根据《中国卫生健康统计年鉴》，近年我国乙肝新发患者数达到90~100万例/年，发病率达到70~80例/10万人。◼ 乙肝疫苗普及，儿童及青少年发病率低。我国于1992年在全国范围内推广乙肝疫苗接种工作，2002年正式将乙肝疫苗纳入全国儿童计划免疫，并大规模普及；2014年，中国疾控中心对全国1~29岁人群乙肝血清流行病学调查显示，1~4岁、5~14岁及15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%/0.94%/4.38%，较1992年水平分别下降96.7%/91.2%/55.1%。图：2010~2021年中国乙肝及丙肝新发患者数（单位：万例）资料来源：《中国卫生健康统计年鉴》，国信证券经济研究所整理4图：2010~2021年中国乙肝及丙肝发病率（单位：例/10万人）资料来源：《中国卫生健康统计年鉴》，国信证券经济研究所整理106.1 109.3 108.7 96.3 93.6 93.4 94.2 100.2 100.0 100.2 90.3 97.6 020406080100120201020112012201320142015201620172018201920202021乙肝新发（万例）丙肝新发（万例）79.5 81.5 80.7 71.1 69.1 68.6 68.7 72.6 72.0 71.8 64.3 69.3 0102030405060708090201020112012201320142015201620172018201920202021乙肝发病率（例/10万）丙肝发病率（例/10万）请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容病原学：HBV生命周期复杂，在研乙肝药物百花齐放◼ HBV属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA，编码HBsAg、HBcAg（乙肝核心抗原）、HBeAg（乙肝E抗原）、病毒聚合酶和HBx蛋白。◼ HBV通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（sodiumtaurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）作为受体进入肝细胞。在细胞核内以负链DNA为模板形成cccDNA（共价闭合环 状 DNA ） ， 以 cccDNA 为 模 板 转 录 而 成 的 前 基 因 组 RNA（pregenome RNA，pgRNA）可释放入外周血，血清HBV RNA被认为与肝细胞内cccDNA转录活性相关。HBV可整合至宿主肝细胞基因组中（intDNA），HBV整合被认为与HBsAg持续表达和HCC发生等密切相关。◼ 目前已上市及在研乙肝药物开发策略主要包括：•靶向HBV生命周期：核苷类似物（抑制HBV复制）、进入抑